Misurazione della progressione della malattia in SCA1, 2, 3 e 6

Scritto da Alexandra Putka
Revisionato dalla Dott.ssa Hannah K Shorrock

Gli scienziati caratterizzano la progressione della malattia SCA1, 2, 3 e 6, scoprendo che i sintomi cambiano più rapidamente nei primi 10 anni di malattia.

Progettare sperimentazioni cliniche per malattie rare come le atassie spinocerebellari (SCA) richiede di conoscere la cronologia della progressione della malattia. Tuttavia, rimaniamo all’oscuro su come i sintomi dell’atassia cambiano immediatamente prima e dopo l’insorgenza, un momento privilegiato per l’intervento. Jacobi e colleghi studiano la progressione di SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6, a partire da 20 anni prima dell’insorgenza della malattia e terminando 25 anni dopo l’insorgenza. Hanno scoperto che i cambiamenti più rapidi nei sintomi si verificano tra l’insorgenza dell’atassia e 10 anni dopo l’insorgenza. SCA1 è stata la malattia in più rapida progressione, seguita da SCA2 e SCA3 (che erano molto simili) e infine SCA6. Definendo il decorso temporale della malattia e identificando il momento del cambiamento più rapido, questi scienziati ci aiutano a determinare il momento più efficace per intervenire con i trattamenti.

Immergendosi nello studio, i ricercatori hanno analizzato i dati di due studi europei che hanno monitorato pazienti con SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6 per un lungo periodo di tempo. Questi due studi forniscono informazioni complementari. Lo studio “EUROSCA” ha seguito i pazienti dopo l’insorgenza clinica della malattia per circa 4 anni. Lo studio “RISCA” ha studiato le persone a rischio per queste malattie. Sappiamo chi è a rischio per queste malattie perché sono ereditate in modo dominante , il che significa che se il tuo genitore ha la malattia, hai il 50% di possibilità di sviluppare anche tu la malattia. SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6 sono causate da una maggiore lunghezza delle ripetizioni CAG nel gene che causa la malattia . Le persone sviluppano le SCA menzionate in precedenza quando la dimensione della ripetizione CAG aumenta oltre una certa soglia. Pertanto, lo studio RISCA ha incluso persone con una ripetizione CAG sufficientemente grande che svilupperanno la malattia ma non mostrano ancora sintomi. Combinando questi due studi, Jacobi e i colleghi hanno ottenuto i dati di 677 partecipanti per determinare quando compaiono i sintomi dell’atassia e con quale rapidità peggiorano.

Gli scienziati hanno scoperto che ciascuno dei sottotipi di SCA progredisce in modo diverso, il che significa che i medici devono conoscere ogni sottotipo per curare al meglio i pazienti. Inoltre, queste malattie non progrediscono in modo lineare, il che significa che non cambiano alla stessa velocità durante l’intero decorso della malattia. Pertanto, dobbiamo prestare attenzione allo stadio della malattia del paziente per sapere quanto velocemente possono progredire i suoi sintomi. Per studiare la progressione di queste malattie, gli autori utilizzano quattro test:

The Scale for the Assessment and Rating of Ataxia ( SARA ) : una misura della gravità dell’atassia che tiene conto della deambulazione, della stazione eretta e della coordinazione dei movimenti. Un punteggio più alto indica un’atassia più grave.
Un sottoinsieme del SARA chiamato SARAaxial in cui sono incluse solo le misurazioni di disturbi della deambulazione, della stazione eretta, della seduta e del linguaggio. Ciò significa che i cambiamenti nella coordinazione di mani e piedi non sono considerati perché sono lontani dall’asse centrale del corpo e quindi non sono assiali .
SCA Functional Index (SCAFI) : un test che misura la velocità di camminata, di parola e di coordinazione. Viene assegnato un punteggio singolo in base alla prestazione in tutte e tre queste aree.
The Inventory of Non-Ataxia Signs (INAS) : una misura approssimativa dei sintomi neurologici non atassici, ovvero sintomi diversi dalla compromissione della coordinazione. Esempi includono cambiamenti nelle risposte riflesse (possono essere iperattive o ipoattive), atrofia muscolare (deperimento dei muscoli), distonia (movimenti involontari) e cambiamenti sensoriali e cognitivi

L’uso di quattro test consente ai ricercatori di studiare molteplici aspetti delle malattie e di determinare il grado in cui ogni test cattura i cambiamenti dei sintomi. Questo è chiamato sensibilità del test.

Ecco cosa hanno scoperto: in SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6, i sintomi rappresentati da SARA, SARAaxial e SCAFI cambiano molto lentamente durante i 10-15 anni prima dell’insorgenza dell’atassia. Qui, l’insorgenza è definita come l’inizio di evidenti cambiamenti nel modo in cui l’individuo cammina. Al momento dell’insorgenza dell’atassia fino a 10 anni dopo l’insorgenza, i sintomi peggiorano rapidamente. È qui che il decorso della malattia inizia ad apparire diverso nei sottotipi di SCA:

In SCA2 e SCA3, il tasso di cambiamento dei sintomi rallenta poi di nuovo fino alla fine del periodo di studio, che è 25 anni dopo l’insorgenza della malattia. In SCA1, il punteggio SARA continua ad aumentare, indicando un peggioramento dell’atassia, a un tasso regolare fino alla fine dello studio. Ciò indica che in SCA1, SCA2 e SCA3, i test SARA, SARAaxial e SCAFI funzionano bene nel rilevare cambiamenti nella gravità dei sintomi, anche nelle fasi più avanzate della malattia.
Nella SCA6, a 10 anni dall’esordio, i sintomi misurati da questi tre test iniziano a cambiare più lentamente e poi raggiungono un plateau, il che significa che non cambiano affatto. Ciò suggerisce che i test non riescono a continuare a catturare i cambiamenti nella gravità della malattia SCA6 nelle fasi avanzate.

Questo ci porta al quarto test, INARS. Rispetto ai pazienti con SCA1, SCA2 e SCA6, i pazienti con SCA3 hanno effettivamente ottenuto risultati molto migliori nell’INARS in tutto lo studio. Al contrario, il punteggio INARS è cambiato in modo simile agli altri tre test nei pazienti con SCA1, SCA2 e SCA6. Ciò suggerisce che l’INARS potrebbe non catturare particolarmente bene i sintomi non atassici dei pazienti con SCA3. Nel complesso, questi risultati sottolineano che le SCA non progrediscono in modo lineare e che il decorso temporale unico di ciascuna malattia deve essere attentamente considerato. Inoltre, è importante notare che questi test sono stime della gravità della malattia e dovrebbero essere trattati come tali: non possono catturare perfettamente l’intera portata dei cambiamenti correlati alla malattia in tutte le fasi di progressione per tutti i sottotipi di SCA.

Dopo aver stabilito l’andamento temporale della progressione della malattia, gli autori hanno cercato fattori associati a una progressione più rapida della malattia, come misurato dal punteggio SARA. Esaminando la dimensione della ripetizione CAG sul gene mutato, hanno scoperto che più grande è la ripetizione, più rapida è la progressione della malattia in SCA1, SCA2 e SCA3, ma non in SCA6. È interessante notare che l’impatto della dimensione della ripetizione CAG sulla progressione della malattia è apparso in momenti diversi in SCA1, SCA2 e SCA3. In SCA1 e SCA3, una ripetizione CAG più grande è stata associata a una progressione più rapida della malattia a partire da 5 anni dopo l’insorgenza della malattia. In SCA2, questa relazione è stata osservata prima, all’insorgenza della malattia. Il sesso non ha avuto alcuna relazione con la progressione della malattia. Questi risultati sono entusiasmanti perché studi precedenti hanno indagato solo la connessione tra dimensione della ripetizione CAG e progressione della malattia dopo l’insorgenza della malattia. Qui, gli autori ci forniscono un quadro più completo della progressione della malattia monitorando i partecipanti a partire da prima dell’insorgenza della malattia.

Nel complesso, questo studio ha confermato i lavori precedenti che mostravano che la malattia SCA1 progredisce più rapidamente e SCA6 più lentamente, con SCA2 e SCA3 nel mezzo. Le differenze nella progressione della malattia, come catturate da SARA, SARAaxial, SCAFI e INARS, sono fondamentali da considerare quando si valutano i sintomi del paziente. In particolare, questo studio ha utilizzato solo un campione europeo, lasciando la progressione della malattia nelle popolazioni non europee meno caratterizzata. Studi futuri potrebbero sfruttare valutazioni della gravità della malattia oltre a quelle descritte qui. Ad esempio, gli scienziati stanno studiando i marcatori della malattia rilevati da esami del sangue o MRI, chiamati biomarcatori . Si tratta di misurazioni dei cambiamenti biologici all’interno del corpo di un paziente piuttosto che della manifestazione dei sintomi esteriori . Combinare valutazioni qualitative della gravità della malattia somministrate dal medico (SARA) con test basati sulle prestazioni (SCAFI) e biomarcatori in un’ampia popolazione di pazienti ci aiuterà a ottenere un quadro più completo della malattia e a determinare il momento più efficace per intervenire.