La glia nell’atassia spinocerebellare di tipo 1

Il cervello umano contiene circa 170 miliardi di cellule. Tuttavia, circa la metà di esse (86 miliardi di cellule) non sono neuroni. La maggior parte di queste cellule non neuronali sono chiamate glia, un termine che comprende: a) astrociti, glia a forma di stella che supporta e regola i neuroni, b) microglia, che protegge il cervello dalle infezioni e rimuove le cellule morte, e c) oligodendrociti, che producono un foglio di mielina che aiuta i neuroni a comunicare più velocemente. Il cervelletto è una regione cerebrale con grave patologia nelle atassie spinocerebellari (SCA) e contiene un tipo speciale di astrociti chiamati glia di Bergmann. La glia di Bergmann (BG) risiede accanto alle cellule di Purkinje (PC), un tipo di neuroni che sono importanti per il movimento e l’equilibrio e che vengono persi nelle SCA. I BG sono essenziali per il corretto funzionamento delle PC e la disfunzione dei BG può portare alla perdita di PC e a deficit di movimento.

In caso di malattia, gli astrociti subiscono un cambiamento nella loro forma e funzione, che può essere benefico o dannoso. L’atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1) è una malattia neurodegenerativa ereditaria dominante causata dall’espansione delle ripetizioni del trinucleotide CAG nel gene Ataxin1 ( ATXN1) . Queste ripetizioni codificano per tratti di glutammina (poliglutammina, poliQ) più lunghi nella proteina ATXN1. I pazienti con SCA1 soffrono di deficit motori e di equilibrio progressivi e grave perdita di PC nel cervelletto. Ci sono anche prove che i BG cambiano la loro forma nel cervello dei pazienti con SCA1.

Per indagare se i BG contribuiscono effettivamente all’insorgenza e alla progressione della malattia SCA1, i ricercatori utilizzano modelli murini di SCA1. Uno dei modelli murini di SCA1 meglio caratterizzati è la linea ATXN1[82Q] creata dal Dott. Harry Orr presso l’Università del Minnesota. In questi topi, l’ATXN1 mutante con 82 ripetizioni CAG è espresso solo nel PC. I topi ATXN1[82Q] mostrano una riduzione e un’eventuale perdita del PC, deficit di movimento ed equilibrio e cambiamenti nei BG, come si vede nei brevetti SCA1. Studi precedenti hanno scoperto che i BG sono utili nelle fasi iniziali della malattia, ma diventano dannosi nelle fasi avanzate della SCA1. In particolare, prevenire i cambiamenti dei BG nelle fasi iniziali della malattia esacerba i problemi di movimento ed equilibrio nei topi e peggiora la patologia del PC. L’opposto si osserva quando i cambiamenti dei BG vengono modulati in una fase successiva, un evento che migliora i deficit motori e la patologia del PC. Non si sa ancora cosa provochi il cambiamento di forma della glia di Bergmann e il suo comportamento benefico o dannoso nella SCA1.

In questo studio, Luttik et al. hanno scoperto che l’ATXN1 mutante attiva una particolare via di segnalazione, chiamata segnalazione Wnt, in tutto il cervelletto nelle fasi avanzate della malattia e in due diversi modelli di topi SCA1. La via di segnalazione Wnt svolge un ruolo importante durante lo sviluppo ed è anche coinvolta in varie patologie, tra cui i tumori del seno, del colon e della pelle. Il suo nome (Wnt) è una fusione del gene name wingless nel moscerino della frutta e del suo omologo vertebrato, integrated o int-1 . Wnt si lega a una molecola recettrice sulla superficie delle cellule e provoca cambiamenti attraverso tre diverse vie, una che richiede la proteina chiamata β-catenina, un’altra che coinvolge la proteina Planar Cell Polarity e una terza che modifica i livelli di calcio. Le vie Wnt/β-catenina regolano il movimento della β-catenina nel nucleo, dove lega le proteine ​​TCF/LEF e aumenta l’espressione genica. Utilizzando colture di cellule HeLa immortalizzate, Luttik et al. hanno scoperto che l’ATXN1 mutante si lega direttamente alle proteine ​​TCF e aumenta ulteriormente l’espressione genica da parte di Wnt.

Quindi, gli autori hanno chiesto cosa sarebbe successo se fossero riusciti a mitigare la segnalazione Wnt e le vie della β-catenina nei topi SCA1. Sarebbe stato benefico, riducendo la patologia PC e i deficit motori o dannoso, peggiorando i sintomi SCA1? Cosa sarebbe successo se avessero aumentato la segnalazione Wnt nei topi sani? Ciò avrebbe causato i sintomi SCA1?

Gli autori hanno prima aumentato o diminuito la segnalazione Wnt nei PC. La riduzione della segnalazione Wnt nei PC non ha migliorato la patologia nei topi SCA1. Inoltre, l’aumento della segnalazione Wnt nei PC di topi sani non ha causato patologia. Sulla base di queste osservazioni, gli autori hanno concluso che le modifiche della segnalazione Wnt nei PC non sembrano svolgere un ruolo importante in SCA1. Tuttavia, gli autori hanno osservato un aumento della segnalazione Wnt nei BG che sono importanti per la funzione dei PC. Pertanto, hanno eseguito esperimenti simili nei BG di topi sani e SCA1. Hanno scoperto che l’aumento di Wnt/β-catenina nei BG di topi sani, provoca cambiamenti nella forma e nel numero di BG, come osservato anche in SCA1. Questi entusiasmanti risultati hanno indicato che la segnalazione Wnt/β-catenina può influenzare i BG in SCA1.

Successivamente, gli autori hanno posto una domanda chiave: la riduzione della segnalazione Wnt/β-catenina in BG migliorerebbe la patologia SCA1? Sfortunatamente, la patologia SCA1 non è stata salvata da una diminuzione del 50% della segnalazione Wnt in tutto il corpo. È possibile che sia necessaria una riduzione maggiore della segnalazione Wnt per salvare la patologia SCA1. In alternativa, altri percorsi di segnalazione che sono cambiati in SCA1 possono compensare la soppressione della segnalazione Wnt e sono sufficienti a causare la patologia SCA1.

In sintesi, questo studio supporta ulteriormente l’importanza di BG nella progressione della SCA1 e indica che la segnalazione Wnt contribuisce ai cambiamenti di BG nelle fasi avanzate della malattia. Il ruolo esatto della segnalazione Wnt nella SCA1 deve ancora essere determinato in studi futuri.