Preparazione ai test SCA1 e SCA3 con esami per immagini

L’elenco delle aziende farmaceutiche che rivolgono la loro attenzione alle atassie è aumentato negli ultimi dieci anni. Ciò si dimostra promettente nel far progredire le terapie di silenziamento genico mirate alle atassie ereditarie, che sono causate solo da proteine ​​o RNA mutanti tossici, come, ad esempio, le atassie spinocerebellari causate da poliglutammine. Poiché queste terapie mirano direttamente alle cause di queste condizioni, hanno il potenziale per “modificare la condizione”. Ciò significa che potrebbero potenzialmente prevenire la perdita di neuroni. Applicato sufficientemente, anche prima della comparsa di due sintomi di atassia, promette di prevenire o ritardare completamente la comparsa di due sintomi. Le attuali valutazioni cliniche, tuttavia, non sono sensibili alle alterazioni di queste fasi iniziali dell’atassia. Ed ecco l’immagine: fornire una Janela per il cervello senza craniotomia (perfurar a buraco no cranio)!

La risonanza magnetica ci consente di misurare la perdita di tessuto non cerebrale. La perdita di tessuto cerebrale è il punto finale di una cascata di eventi cellulari che si verificano quando si soffre di atassia. Inoltre, i metodi avanzati di risonanza magnetica forniscono ai ricercatori informazioni sugli eventi che precedono la perdita dei tessuti, come le alterazioni della struttura a livello microscopico, chimico e delle funzioni cerebrali. Il potenziale delle misure di imaging non invasive per informarci in modo affidabile sulle alterazioni precoci del cervello è stato dimostrato da diversi gruppi sin dalla fine degli anni ’90. Tuttavia, qualsiasi biomarcatore che verrà utilizzato negli studi clinici deve essere convalidato nell’ambiente di sperimentazione . Negli studi clinici, gli stessi protocolli di raccolta dati vengono utilizzati in molti gruppi di ricerca per raccogliere e combinare dati dal gruppo più ampio possibile di pazienti.

Lo studio READISCA USA-Europe (Clinical Trial Readiness for SCA1 and SCA3) è stato concepito proprio con questo obiettivo, per validare le misure di esito e preparare studi terapeutici non in pipeline sulle SCA. READISCA è stato lanciato nel 2018 con il finanziamento del National Health Institutes degli Stati Uniti. Il neuroimaging è un obiettivo importante nello studio READISCA. Questo studio è longitudinale, in cui i partecipanti con SCA1 o SCA3 precoce o coloro che sono a rischio di SCA1 o SCA3 in base alla loro storia familiare vengono sottoposti a consultazioni di imaging solo annualmente. Gli individui a rischio vengono testati per SCA1 o SCA3 e hanno la possibilità di essere informati o non informati sul loro stato genetico. I partecipanti rischiano di non portare mutazioni SCA che fungono da controlli sani corrispondenti agli individui affetti. I dati vengono analizzati in doppio cieco per la diagnosi, così come in uno studio terapeutico. L’occultamento dei dati avviene quando i ricercatori che analizzano i dati non vengono informati che l’immagine che stanno vendendo è quella di una persona sana o affetta da atassia. Questo è un modo per i ricercatori di ridurre al minimo qualsiasi intervento nell’analisi dei dati. I risultati quantitativi sono stati estratti solo da due dati immagine, poiché le letture radiologiche non sono state utilizzate come biomarcatori.

Chandrasekaran e collaboratori hanno recentemente pubblicato le prime analisi di due dati di immagini READISCA raccolti all’inizio dello studio, che secondo loro, durante la prima visita dei partecipanti, servono da riferimento per le visite successive. Coerentemente con gli studi precedenti, dimostreremo che le alterazioni nel cervello delle persone vengono rilevate solo dalla risonanza magnetica, anche nella fase precedente ai sintomi dell’atassia. Tra le numerose misurazioni della risonanza magnetica, la concentrazione di un neurochimico (creatina totale nel corpo) distingueva meglio i portatori della mutazione SCA1 dai corrispondenti controlli sani. Una misura della microstruttura (diffusività di un importante percorso neurale che collega il cervelletto al midollo spinale) identifica meglio i portatori della mutazione SCA3 dai corrispondenti controlli sani. È logico che i cambiamenti chimici e microstrutturali avvengano prima dei cambiamenti strutturali nella sequenza di eventi neurodegenerativi.

Inoltre, lo studio ha dimostrato che i parametri MRI sono fortemente associati a varie misure di esito clinico, compresi i risultati riportati dai pazienti. Di conseguenza, queste misurazioni MRI non invasive riflettono risultati clinicamente significativi per i pazienti.

Lo studio READISCA costituisce un quadro importante per la ricerca sull’atassia. O READISCA dimostra la fattibilità della raccolta di vari tipi di dati complessi di risonanza magnetica con un approccio di ricerca comune in varie località di studio. Questo è un passo essenziale per l’utilizzo di queste tecniche di imaging nei prossimi studi clinici.

In sintesi, questa ricerca ha identificato i marcatori MRI più sensibili alla patologia cerebrale precoce in SCA1 e SCA3. Ciò apre la possibilità di rilevare gli effetti del danno al cervello degli individui prima della comparsa dell’atassia. Questa capacità può aiutare a individuare i pazienti negli studi clinici, anche prima della comparsa di due seni e dei sintomi dell’atassia. Queste misure oggettive di imaging saranno importanti anche per testare l’efficacia dei trattamenti nei prossimi studi clinici. La ricerca pubblicata in questo articolo è solo il primo passo, poiché le prossime analisi a lungo termine di READISCA saranno ancora più importanti per raggiungere questi obiettivi.